北京哪里有治疗白癜风的 http://www.wxlianghong.com/随着年CML指南的更新，中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(版)巡讲于年8月29日在郑州隆重召开。本次医院宋永平教授、中国医学科学院血医院王建祥教授、医院纪春岩教授担任大会主席，医院张龑莉教授、陆*医院文钦教授、医院李杰医院刘艳慧教授担任主讲嘉宾，医院姜中兴教授、医院朱尊民教授、中国医院李艳教授、医院王一教授、医院江浩教授、华中科技大学同医院游泳教授、中国医学科学院血医院魏辉教授、南京医院朱雨教授担任主持及讨论嘉宾，云端近万名观众在线观看此次盛会。
大会主席致辞
宋永平教授首先发表大会致辞，提出TKI药物发明以来，CML真正成为了慢性疾病。诺华公司拥有一代TKI格列卫以及此后的尼洛替尼，对CML的管理与治疗做出了重要贡献。宋永平教授认为《中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南(版)》巡讲将使线上线下有志于CML的血液同行对CML有新的认识与提高，并预祝大会圆满成功。
王建祥教授对参会的同道们表示了欢迎，他指出伊马替尼为代表的TKI出现与广泛使用显著提高了国内外CML诊疗水平，近年来新的TKI出现进一步改善了CML的疗效。如今我们对疾病的管理和检测要求进一步提高，治疗目标发生了改变，中华医学会每一版《中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南》都对CML的诊疗及监测手段进行了调整，治疗手段更多，监测方式更优，治疗目标更高，因此需要诸位血液科同道进一步贯彻落实指南的精神内容，提高我国CML的整体治疗水平。
纪春岩教授肯定了CML诊疗方面的进展，强调了CML规范化监测与治疗的重要性，为探索CML长期管理的机制，而举办了这次《中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南(版)》巡讲。本次会议大咖云集，阵容强大，相信大会一定能取得圆满成功。
中国年慢性髓性白血病诊断与治疗指南解读
张龑莉教授
中国指南更新背景
《中国慢性髓系白血病诊疗指南(年版)》发布后至今，CML临床治疗发生了很大变化，各版本指南对CML相关定义、评估及治疗策略等都进行了及时更新。本次指南更新指出尽快达到完全细胞遗传学缓解及更深的分子学反应为CML治疗的近期目标，同时明确提出改善生活质量和功能性治愈(TFR)为CML治疗的长期目标。
CML诊断及预后评估
CML的诊断需满足典型临床表现+Ph+和/或bcr/abl+，但对于不典型表现的患者，Ph染色体阳性和融合基因阳性更为重要。分期方面，CML指南引用了ELN分期标准，以统一对疾病病情的判断标准。预后评估方面，指南强调血小板计数(×/L),年龄为周岁数，脾大小为触诊肋下厘米数，原始细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞为外周血分类百分数。
CML治疗及监测
CML慢性期患者的一线治疗方面，CML指南强调要首先明确治疗目标，再依据患者初诊预后分层、个体状况、基础疾病、合并用药选择恰当的一线治疗药物。CML指南中新增了氟马替尼、达沙替尼用于CML慢性期患者一线治疗，其中氟马替尼已被CFDA批准用于一线治疗，而达沙替尼尚未被批准。高剂量伊马替尼不推荐用于新诊断CP患者一线治疗，更换达沙替尼或尼洛替尼可获得更佳的细胞遗传学及分子学反应。相比标准伊马替尼一线治疗，二代TKI一线治疗可减少疾病进展，尤其是中高危患者无进展生存得以改善。与版一线TKI治疗CML-CP治疗反应评价标准基本相同，年指南强调更快更深的缓解及规范监测，TKI治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子学反应，定期评估患者TKI治疗耐受性。早期分子学反应(EMR)对CML患者至关重要，特别是TKI治疗3个月的BCR-ABL融合基因水平，EMR能够提示CML患者良好预后，EMR的实现能够增加DMR实现可能性，减少疾病风险，提高OS。医院尼洛替尼一线治疗CML疗效及影响实现分子学反应的因素分析显示，NLI一线治疗CML具有较优有效性和安全性，早期达到分子学反应和转录本水平减半时间≤13.68d可能是长期无进展生存的保护因素。版指南对一线TKI治疗CML-CP策略进行了调整，对警告和治疗失败的患者应首先评价患者依从性及药物相互作用，进行BCR-ABL激酶突变分析，随后考虑继续原方案、初始伊马替尼剂量提高或更换其他TKI等治疗方案。
CML慢性期患者二线治疗与监测更新指出，二代TKI针对TI以外的多数伊马替尼耐药的ABL激酶区突变有效；相比高剂量伊马替尼，更换尼洛替尼或达沙替尼可获得更佳的细胞遗传学和分子学反应。三代TKI普纳替尼获得FDA批准用于既往TKI治疗耐药或不耐受的患者，尤其是合并TI突变的患者，但目前未在中国上市。目前国内可供选择的二代TKI为尼洛替尼、达沙替尼，二者对不同分期CML患者治疗效果相似，但具有显著不同的药代动力学、药物相互作用及*性。二线二代TKI治疗选择应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应及药物说明书，结合BCR-ABL激酶突变类型进行选择。ELN指南指出在没有三线选择时，即使当前TKI无效也应持续服用，增加生存可能性。版与版二线TKI治疗CML-CP患者治疗反应评价标准基本相同，严密监测对获得最佳临床疗效非常重要。医院TIK耐药CML患者与西方CML-CP和进展期患者非ABL1基因突变检出率排序比较发现，TKI耐药的CML患者可检出较高比例的非ABL1基因突变，其中TET2、RUNX1、ASXL1、TNFAIP3突变出现频率较高，TKI耐药的进展期CML患者较慢性期患者非ABL基因突变和ABL1激酶区突变的发生率均显著升高。
本次指南最大亮点在于明确TFR作为CML治疗目标，并提出TFR临床操作细则。维持DMR≥2年是TFR的停药标准，尼洛替尼二线治疗也能够获得高TFR成功率，而MMR丧失为TFR停药复发再治疗的标准。指南还对TFR停药患者筛选提出明确建议，强调及时准确的分子学监测是停药复发再治疗的保障。张龑莉教授还对医院91例CML患者停药统计结果进行了分享。
其他治疗方面，版指南指出，对于TKI耐药、不耐受且不适合SCT的CML慢性期患者、各种原因暂时无法应用TKI治疗或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者可考虑应用干扰素。新的指南将干细胞移植列为二线TKI治疗失败后的三线治疗选择。
患者管理
对于妊娠期间确诊CML的患者，新的指南建议在加速期或急变期立即终止妊娠并开始TKI和/或化疗；慢性期则尽可能避免使用TKI、羟基脲、白消安等具有致畸可能的药物，定期采用血细胞分离术维持血液学相对稳定，若不耐受或疗效不佳可在妊娠6个月内加用干扰素α。动物实验表现，伊马替尼、尼洛替尼及达沙替尼具有生殖*性，而无遗传*性，女性妊娠期间服用TKI可增加流产率及致畸风险。女性患者备孕及妊娠期间应停止TKI的治疗，未达MMR应避免计划妊娠，TKI治疗期间应避孕及避免哺乳。在全部TKIs中，尼洛替尼生育安全性相对较高。
版指南还细化了不良反应及处理，同时给出了二代TKI剂量调整建议。
总结
年CML指南进一步明确了TFR治疗目标，提出TFR操作的相关推荐。一线治疗推荐药物选择更多样，强调个体化选择。SCT应严格选择患者，对患者的妊娠管理应个性化，同时积极处理AE。
BCRABL规范化监测给临床的启示
文钦教授
疗效监测目标更新
疗效监测是临床治疗的重要组成部分，CML监测指标包括血液学反应(HR)、细胞遗传学反应(CyR)及分子学反应BCR-ABL1转录本水平测量。各大指南已更新了CML一线治疗分子学目标，中国CML指南初始TKI治疗CML-CR治疗反应评价标准强调更快更深缓解及规范监测，二线标准相比初治标准相对较低，但最终仍希望患者达到BCR-ABL＜0.1%。中国CML指南指出，严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要，因此对各类治疗反应监测频率及时间进行了规范。
疗效监测的意义
无论是否接受TKI治疗，早期分子学反应(3个月时BCR-ABLIS≤10%)都与EFS、PFS、OS改善、未来获得CCyR及MMR、未来获得更深的分子学反应相关，能够更好地预测5年OS及PFS，基线至3个月时BCR-ABL1的变化与预后相关，获得早期分子学反应的患者5年获得MR4.5的比例显著增加。更早获得MMR能够增加最终获得深层分子学反应的可能性，更有可能获得MR4.5，12个月时获得MMR与无法检测到BCR-ABL转录本水平相关，获得稳定MMR对细胞遗传学、PFS及OS具有重要意义。关于获得比MMR更深的分子学反应的意义，目前临床研究尚无获得MR4.5的患者发生疾病进展的证据，获得MMR可使CCyR更持久，EFS和PFS率更高；获得持久MMR可延长PFS；获得早期、深层MR与EFS、PFS改善、更高的OS、更深的MRs相关；与CCyR相比，MR4.5能够更好地预测生存；在很多无治疗缓解试验中，获得更深的MR是先决条件。精准分子学监测在TFR研究中至关重要，年CML指南也指出及时准确的分子学监测是停药复发再治疗的保障，定期监测与降低进展风险、延长PFS相关。
本中心数据
医院CML一线治疗回顾性数据分析显示，.1~.5之间有不足90%的患者服用TKI，而.1~.12几乎%的患者可使用TKI，其中50%以上为国产伊马替尼。随患者治疗要求提高，二代TKI占据越来越大的比重。在规范化管理前，相较一代TKI，尼洛替尼在疗效方面有显著优势，国产与原研伊马替尼疗效有较大差异，可能与患者依从性及监测频率有关。近3年标准化监测比例提高，临床管理初见疗效。CML在获得更好药物的同时也应强调规范化监测的重要性，规范化管理对患者长期生存有重要作用。
早转早达，深度缓解
李杰教授
李杰教授首先基于2个病例分享了CML治疗体会
病例分享
病例1
患者男，25岁，农民，主因“食欲减退半月，视物模糊一周”入院，骨穿考虑慢性粒细胞白血病。活检+基因示BCR-ABLFISH阳性，PCR检测BCR-ABL融合基因阳性。患者诊断为慢性粒细胞白血病(慢性期，Sokal1.分)，伴眼底出血、右额叶血肿、左枕叶出血、右侧中耳乳突炎。予外周血白细胞单采、羟基脲口服、水化、碱化、别嘌醇等对症支持，患者状态逐渐好转，-11开始格列卫mgqd口服，12个月时定量PCR检测BCR/ABL转录本为10%。
病例2
患者男，28岁，主因“发现白细胞升高5天”入院，骨穿考虑慢性粒细胞白血病可能性大。BCR-ABLFISH阳性，PCR检测BCR-ABL融合基因阳性，诊断为慢性粒细胞性白血病(慢性期，Sokal评分0.86中危)
指南分享
NCCN指南结合临床表现及骨髓Ph+染色体或BCR-ABL1基因+结果可诊断慢粒，随后应进行分期及预后积分，Sokal积分系统临床使用更广泛。在进行治疗方案选择时应考虑患者整体状况、耐受性、TKI药物*性反应、药物相互作用等因素，对于低危患者可首选一代TKI伊马替尼，而中高危患者可首选二代TKI类药物，如有条件可进行ABL1激酶区突变检测，针对性选择药物。早期分子学反应在CML分子学监测中尤为重要，临床应注意。不同指南对监测时间安排是一致的，但评估标准不同。我国版指南对转录本水平要求较严格，6个月BCR-ABL＞1~10%被列为警告标准，12个月BCR-ABL大于1%则认为治疗失败。患者出现警告或治疗失败后应在全面评估后调整治疗方案。国内外CML诊断与治疗指南均推荐尼洛替尼mgbid作为CML慢性期一线治疗。
病例分析
病例1患者格列卫疗效不佳，ABL激酶区突变检测阴性，更换为尼洛替尼mgbid，3个月后BCL/ABL转为1.3%，病情得到很好的控制。病例2入院时予羟基脲口服降肿瘤负荷，WBC降为.36×/L时予尼洛替尼mgbid口服，复查血常规WBC21.41×/L，HGBg/L，PLT×/L，出院继续服药。尼洛替尼3个月时BCR/ABL0.13%，6个月时转录本水平不可检测，在很短时间内取得了很好效果，并可能达到TFR。
总结
如今CML长期治疗目标已明确为功能性治愈，随着检测技术进步与治疗策略改善，一部分患者具备了TFR可能。ENESTnd研究CML-CP患者的10年随访结果证明一线药物NIL的长期安全性和有效性，尼洛替尼一线治疗可使超过50%的患者获得MR4.5，从而具备TFR可能，最终分析结果支持将一线尼洛替尼mgbid作为新诊断Ph+CML-CP患者的标准治疗选择。TKIs时代，CML已经成为慢性病。目前CML诊治规范化程度提高，强调分层治疗、目标导向治疗，药物的不断研发和治疗策略的改进使得TFR成为可能，其中全程分子学监测尤为重要。尼洛替尼长期治疗安全有效，成为TFR一线首选治疗方式。
尼洛替尼一线应用单中心数据解析
刘艳慧教授
CML病例汇报
患者男，48岁，农民。年5月因“左季肋部疼痛5天”医院，查血常规提示白细胞增多，彩超提示脾大，脾内不均质回声，怀疑“白血病”，为进一步诊治来我院。既往“乙肝”病史9年，曾规范抗病*治疗数年后停药。查体示脾大平脐，质韧，按压痛(+)。血常规示WBC62×/L，以中性粒细胞为主，其余2系正常；血白分：嗜碱性粒细胞占2%，可见中晚幼粒细胞及1%原幼细胞；骨髓穿刺示粒系增生明显活跃，原粒占4.4%，早幼粒及中晚幼粒细胞比值均增高，嗜酸细胞、嗜碱细胞均增多，符合CML-CP。融合基因BCR/ABL(+)，BCR/ABLABLIS：57.08%。筛查乙肝五项小三阳，HBV-DNAIU/mL，除外乙肝肝硬化引起的脾亢。根据CML诊断标准，确诊为CML-CP(Sokal1.01，中危组)，慢性乙型肝炎。根据CML-CP患者初始治疗原则，给予尼洛替尼mgbidpo联合恩替卡韦加双环醇治疗。早期分子学反应对CML患者至关重要，接受尼洛替尼治疗超过90%的患者可达到EMR，ENESTnd5年随访结果显示，相比伊马替尼组，尼洛替尼更早达MR4.5的患者比例高出23%，ENESTnd10年随访结果显示尼洛替尼组疾病进展率低，且仅大多发生于前5年，10年生存率约为90%，且尼洛替尼组CML相关死亡更少。治疗3周后患者因恶心纳差再次返院，复查血常规：血小板10×/L，肝功能AST.5U/L，ALTU/L，复查HBV-DNA拷贝数较前下降，考虑尼洛替尼所致骨髓抑制及药物性肝损害，暂停尼洛替尼口服，加强保肝治疗，1周后肝功能恢复正常，2周后血小板恢复正常水平，再次开始尼洛替尼mgbid治疗，继续予恩替卡韦抗病*治疗，同时辅以保肝药物。患者自年6月起规范口服尼洛替尼及恩替卡韦抗病*治疗，4月后当地复查B超提示脾脏恢复正常大小，期间未监测BCR/ABL融合基因。年6月患者返院，复查外周血BCR/ABL拷贝数0，获得UMRD。
该例CML-CP患者使用尼洛替尼治疗效果显著，骨髓移植及肝*性在可控范围内，相对安全。但仍应加强患者教育，密切随访。
医院尼洛替尼治疗CML-CP疗效
.6~.3医院例使用尼洛替尼一线治疗CML-CP的患者各时点疗效均较好，多数患者在3个月即可达到CHR，一大半患者在6个月时可达到CCyR，12个月时绝大部分患者可达到CCyR，超过半数患者可达MMR。48个月时所有患者均达到了CHR及CCyR，超过一半的患者可达CMR。EMR对12个月分子学反应差异有统计学意义。本研究中尼洛替尼一线治疗CML-CP患者的细胞遗传学反应主要集中在前6个月，尤其是前3个月内获得CCyR的患者超过半数。尼洛替尼治疗12个月时有14例患者获得CMR，其中11例患者治疗超过24个月，仅有1例患者失去CMR，其余患者持续获得深度分子学反应。在治疗过程中有1例患者检测出EK/V突变，换用达沙替尼治疗。
在.3~.3本院例尼洛替尼二线治疗CML患者疗效的研究中，随时间推移尼洛替尼疗效更优，EMR对12个月时MMR、CMR差异均有统计学意义。尼洛替尼在一线治疗CML患者在各时间节点均能获得比二线治疗更好的CCyR及MMR。
专家面对面
达到DMR与TFR的治疗目标对CML患者诊疗的意义？
游泳教授：DMR是TFR的基石，但不是TFR的必要要求。随着TKI治疗时间延长，很大部分患者由于副作用而停药，达到DMR的患者未来出现治疗相关副作用时可考虑减剂量或停药。无论以TFR为目标还是为了方便未来的副作用管理，DMR都尤为重要。
江浩教授：新的治疗目标出现会带来新的研究方向，包括进一步提升TFR比例以及不规范治疗下耐药/突变患者治疗方案的选择。TFR潜能巨大，规范化监测和患者管理尤为重要。患者本身共患疾病与TKI的不良反应也应纳入考虑中。
初始治疗时有哪些患者适合考虑TFR治疗目标？
王一教授：比较年轻的低危或中高危患者都应以TFR为目标，老年身体状况较好的话也应追求TFR。特殊人群如育龄期妇女应尽可能追求TFR。
李艳教授：患者要达到TFR应首先达到DMR，最好在MR4.5以上，以达到长期停药或功能性治愈。
游泳教授：儿童也是我们应
