前言
慢性乙型肝炎(CHB)及其所导致的肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌是严重威胁我国人群健康的重大疾病。虽然核苷类似物NAs抗病*药物可有效抑制HBV复制，减少相应并发症的发生，每年仍有68万以上患者死于CHB的严重并发症。HBV感染引起的肝硬化和肝癌(HCC)在全世界的比例分别约为30%和45%。而在中国，这一比例明显升高，约为60%和80%。因此我国更加迫切需要加强对乙肝病*的检测以预防肝癌的发生风险。
乙肝病*难以清除的一大原因是由于病*遗传物质cccDNA持续存在于肝细胞中。临床上检测cccDNA需要进行肝穿刺活组织检查，为患者造成极大不便，难以作为常规检测手段。而乙肝前基因组pgRNA作为cccDNA的直接转录产物，其在血清中的水平可反映肝内HBV病*的存在和复制活性。目前HBVRNA作为新的病*学指标的临床意义正逐步获得重视。越来越多的研究表明，外周循环HBVRNA可能作为HBV感染、治疗和预后的新型血清生物标志物。
本文总结了近期HBVRNA在抗病*治疗中评估疗效、预测安全停药终点以及评估HBV相关肝癌发生风险等方面的研究进展，以更好了解HBVRNA作为新标志物在HBV抗病*治疗以及在HCC发生中的作用。
01
血清HBVRNA
可更好反映病*转录活性
多项研究发现，NA治疗后DNA水平很快消失但并不代表cccDNA被清除或处于转录沉默状态。虽然在经过NAs治疗的慢性乙型肝炎患者中，血清HBVRNA定量不再能够反映肝组织内cccDNA的水平，但却能定性反映肝组织内的cccDNA是否有转录活性。虽然HBVRNA水平在NAs治疗期间也呈现显著降低趋势，但仍有部分患者在DNA消失后能持续检出RNA[2]，提示RNA对治疗期间病*活性有更好的指示作用(图1)。
图1.NA治疗期间HBVDNA迅速消失
而部分患者RNA可持续检出
02
血清HBVRNA
用于预测NAs治疗终点及病*反弹
HBVDNA是被广泛用于判断患者病*学应答、疗效观察及巩固治疗后停药的重要标识。持续病*学应答的定义为：停药后HBVDNA持续低于高敏检测试剂的检测下限。然而根据DNA水平停药则有相当比例的人出现病*学反弹和疾病复发。北京大学鲁凤民教授等人[1]的研究发现，停药时还能检出RNA的CHB患者停药后均出现了病*反弹(%)，而停药时不能检出RNA的12名患者仅有3人出现复阳（25%）(表1)。这个结果也表明，血清HBVRNA有可能被用作预测NAs停药安全性以及病*反弹风险的候选指标。
表1.HBV患者血清RNA与停药后病*复阳情况
03
血清HBVRNA反映出
CHB患者肝脏的炎症和纤维化程度
医院的张文宏教授[3]对接受恩替卡韦治疗的CHB患者的研究结果显示，血清HBV-RNA水平与坏死性炎症等级(r=0.,p0.)和纤维化分期(r=0.,p0.)的组织病理学评分呈现显著正相关关系(图2)。不仅如此，相对于常规乙肝感染标志物HBsAg，HBVRNA对判断炎症等级和纤维化的准确性更高。提示RNA水平也是判断HBV感染后肝脏病理情况的潜在标志物(表2)。
图2.血清RNA水平与炎症等级及纤维化分期相关性
表2.HBVRNA及乙肝表面抗原HBsAg预测炎症
等级及纤维化的能力(AUC越大准确性越高)
04
HBVRNA水平
可预示HCC预后
近日，海*医院（医院）的周伟平教授等人[4]对NAs长期治疗后不可检出HBVDNA的HBV相关肝癌患者的研究结果还表明，pgRNA与HCC的发生及进展密切相关。首先他们发现了HBV相关肝癌患者术前血清HBVpgRNA表达与肿瘤的分化程度、肝脏炎症和纤维化程度显著相关(图3)。不仅如此HBVRNA高表达的患者在肝切除术后总生存率偏低而累积复发率则显著增高(图4)。该研究结果证实，血清pgRNA可作为不良预后和肝癌复发的预测因子。
图3.pgRNA水平与肿瘤分化、肝脏炎症及纤维化相关性
图4.pgRNA水平与术后总生存率和累积复发率
结语
随着研究的深入，HBVRNA在CHB治疗及HCC进展及治疗中的重要性逐渐体现，也正是因为其对HBV抗病*治疗中病*学应答和停药终点的灵敏预测能力，国内外多个肝炎防治权威指南建议将HBVRNA纳入临床评估指标。如欧洲肝病协会(EASL)就提出，血清HBVRNA与肝内cccDNA有很强的相关性，是研究cccDNA转录活性的重要指标，在NAs抗病*停药后，HBVRNA定量有助于预测病*学反弹。在中国慢性乙型肝炎防治指南(版)中也提到HBVRNA在评估NAs停药后复发风险方面的价值值得深入研究。
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参考文献：
1.CareyI,GerschJ,WangB,MoigboiC,KuhnsM,ClohertyG,DusheikoG,AgarwalK.PregenomicHBVRNAandHepatitisBCore-RelatedAntigenPredictOut
