编者按
慢性乙型肝炎（CHB）是一种进展性疾病，如果不进行有效干预，病情将逐渐进展为肝硬化、甚至肝细胞癌（HCC）。在既往三期“肝愈之道”专家公开课中，我们邀请专家分别从持续低水平HBVDNA对于慢乙肝患者疾病进展的影响（第一期尤红教授公开课）、强力抑制HBV对于降低HBV相关肝癌患者术后肿瘤复发风险的积极作用（第二期孙惠川教授公开课）、以及及时转换TAF治疗的疗效和安全性研究（第三期王磊教授公开课）进行了精彩而深入的解读。为了进一步加深大家对于“最大限度扼制HBV感染及其带来的肝癌风险”重要性的理解，本期“肝愈之道”专家公开课，我们特别邀请到西医院肝病科主任边巴央珍教授，从HBVDNA高敏检测在评估慢乙肝初治患者的病*学应答中的应用及价值进行深入探讨，并分享它带给我们的临床思考。
HBVDNA载量被证实与肝脏事件密切相关
早在年，JAMA杂志发表了一项来自中国台湾的REVEAL研究，它作为乙型肝炎病*（HBV）感染自然史的标志性研究，通过两项纳入三千多例未经治疗慢乙肝患者的前瞻性队列研究证实基线HBVDNA水平与肝硬化和肝细胞癌（HCC）发生有关（见图1）[1]。也就是说，HBVDNA载量测定非常重要，关系着后续疾病进展情况。
图1、HBVDNA水平和HCC、肝硬化累积发生率的相关性
HBVDNA20IU/ml可更好地降低肝细胞癌风险
另一项中国香港进行的回顾性队列研究[2]，共纳入20,例年-年间接受ETV和/或TDF治疗至少6个月的慢乙肝患者，中位随访4.8年（2.8-7.0年），主要终点为HCC，次要终点为肝脏事件，包括肝硬化、肝移植以及肝脏相关死亡率。结果显示（见图2），完全病*学应答（HBVDNA＜20IU/mL）的患者在8年时HCC累积发生率为5.6%，显著低于未完全病*学应答的患者（7.8%）。另一项研究显示，对于失代偿肝硬化人群HBVDNA20IU/ml也可显著降低HCC的发生风险[3]。
图2、HBVDNA＜20IU/mL可显著降低HCC累积发生率
抗病*治疗后持续HBVDNA不可测的患者HCC风险显著降低
有关抗病*治疗后HBVDNA在持续不可测的情况下，患者的受益是显著的。一项回顾性队列研究[4]比较了HBVDNA不可测（HBVDNA12IU/mL）和低水平病*血症（LLV）患者的预后结局。LLV定义为:HBVDNA小于IU/mL，包括持续性LLV即从未达到CVR即HBV-DNA12IU/mL和间歇性LLV即一度达到CVR，但研究进行期间仍出现间歇性HBVDNA可测即HBVDNA在12-IU/mL之间。该研究共纳入例ETV单药治疗至少1年的初治慢乙肝患者，其中有例是LLV患者,例HBVDNA不可测。结果显示，中位随访时间4.5年，相较于LLV患者，抗病*治疗后持续HBVDNA不可测的患者HCC风险显著降低。
图3、抗病*治疗后持续HBVDNA不可测的患者HCC风险显著降低
慢乙肝患者血清中残留HBVDNA与肝纤维化进展显著相关
年5月，我国首都医院尤红教授、贾继东教授团队在ClinGastroenterolHepatol杂志发表的最新研究表明，抗病*治疗中持续低水平HBVDNA仍会促进慢乙肝肝纤维化进展[5]。共纳入例具有肝活检的慢乙肝患者。患者的中位年龄37岁，其中男性例（74.9%），中位基线HBVDNA水平6.5logIU/mL。治疗78周，HBVDNA阴性患者相比HBVDNA阳性患者出现肝纤维化进展的风险降低了77%[(27-6.3)/27x%]。
图4、慢乙肝患者血清中残留HBVDNA与肝纤维化进展显著相关
图A为在肝纤维化进展患者中，相比其他2组患者，治疗78周时HBVDNA未检出率显著降低。图B表达的是在治疗78周时HBVDNA可测和不可测的患者中肝纤维化进展、不确定、逆转的患者比例（27.0%vs6.3%）。相比治疗78周后HBVDNA阳性患者，治疗78周后HBVDNA阴性患者出现肝纤维化进展的风险降低了77%[(27-6.3)/27x%]。图C为HBVDNA水平的动态变化，在肝纤维化逆转和不确定组患者HBVDNA动态变化相似。图D表示在每个随访时间点，HBVDNA较基线(OHBVDNA)的下降在肝纤维化进展患者中较低，但无显著差异。
HBVDNA高敏检测评估，及时发现应答不佳的初治患者——一项来自全国多中心的横断面研究
本研究于年9月至年1月在全国40家医院开展，共纳入名接受抗乙肝病*药物治疗的初治慢性乙型肝炎患者[6]，其中基线HBeAg阳性患者名，HBeAg阴性患者名。所有患者留置分装血样经雅培高敏检测，得到HBVDNA定量检测结果。入组标准包括：
1）成年慢性乙型肝炎患者，既往未接受过抗乙肝病*药物治疗；
2）采用当前抗乙肝病*药物治疗疗程为大于24周；
3）当地实验室HBVDNA检查结果为低于检测下限或阴性（非高敏检测试剂，检测下限为20至0IU/mL不等）。
符合入组标准的患者，保留其在当地实验室的血液样本，冷链运输至中心实验室进行检测。采用雅培HBVDNA试剂（LLOQ：20IU/mL）对血样进行检测。将未检测到HBVDNA或20IU/mL的结果判定为完全病*学应答，将HBVDNA≥20IU/mL判定为不完全病*学应答。
研究结果表明（见表1），慢乙肝抗病*药物治疗大于24周患者HBVDNA在非高敏检测试剂检测提示阴性、经高敏检测复验发现25.3%患者未能获得完全性病*学应答，高于临床试验中的报道。由此，我们应推荐临床上采用高敏HBVDNA检测对慢乙肝抗病*治疗进行监测，并跟据中国年版指南，及时调整治疗方案，以获得慢乙肝患者抗病*治疗的最大临床获益，最大限度地降低HCC及相关肝病风险。
表1、抗病*药物治疗24周后普通检测HBVDNA为阴性的慢乙肝初治患者在高敏HBVDNA检测下的结果
对于应答不佳者，及时转换TAF治疗——来自真实世界研究的证据
年版指南进一步明确应答不佳患者调整治疗的时机与方案[7]：慢乙肝患者应用ETV、TDF或TAF治疗48周，若HBVDNAIU/mL，排除依从性和检测误差后，可调整核苷（酸）类似物（NAs）治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（C2）。也可以联合聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFNα）治疗（B1）。
乙肝肝硬化患者应用ETV、TDF或TAF治疗24周，若HBVDNAIU/mL，排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（C2）。然而，指南中对于慢乙肝患者治疗48周或肝硬化患者治疗24周时，HBVDNAIU/mL但仍然能够测到的部分患者，并未提及对该部分患者的相关管理意见[7]。
与之类似的是，欧洲肝病研究学会（EASL）版指南中则指出[8]，暂无证据显示少量残存病*(HBVDNA69IU/ml)会对无肝硬化的患者的疾病进展或HCC发生带来不良影响，因此对于正在使用强效NA且HBVDNA水平低或仍在下降的患者不建议更改治疗方案。美国肝病研究学会（AASLD）版指南中[9]，对于ETV或TDF或TAF单药治疗的患者如果持续存在LLV的患者，也建议继续维持原方案治疗，不论ALT水平如何。
在APALS年会上，日本九州大学EiichiOgawa教授发表了一项来自真实世界的有关TAF转换治疗的研究[10]，评估了慢乙肝患者在ETV治疗或TDF治疗出现LLV的情况下，转换TAF治疗后48周内的疗效及安全性。令人兴奋的是，转换为TAF治疗48周后几乎所有患者都达到了完全病*学抑制（HBVDNA＜20IU/mL）。这项研究提示，TAF治疗后患者的HBVDNA抑制率有了进一步提高，对病*的抑制程度更强。尤其在ETV组，第48周的HBVDNA抑制率显着增加，从75.9％增至96.9％（P0.，见图5）。
图5、慢乙肝患者在ETV或TDF治疗转换TAF治疗后48周内的疗效及安全性
同样，在APAPL年会上，另一项来自中国台湾的研究，也对未获得完全病*学抑制（定义为治疗52周后HBVDNA大于20IU/mL以及筛查前6个月和筛查时HBVDNA大于20IU/mL）且合并进展期肝纤维化的患者转换为TAF的疗效和安全性进行了探讨[11]。研究纳入34名经ETV、TDF、或其他NAs治疗至少1年，HBVDNA仍可测（HBVDNA大于20IU/mL），且合并进展期肝纤维化的慢乙肝患者。结果显示，在转换TAF后24周即有50%的患者获得了病*学应答（见图5），提示在进展期肝纤维化且未获得完全病*学应答的患者中换用TAF安全有效。
图6、进展期肝纤维化且未获得完全病*学应答的患者换用TAF的疗效及安全性
以上两项真实世界研究提示我们，对于既往接受NAs治疗的慢乙肝患者，如果其HBVDNA抑制水平还不能达到满意效果，可考虑转换为TAF进行治疗。
小结
慢乙肝患者抗病*治疗后如果不能获得完全病*学应答，仍存在对组织学的危害，并且具有HCC及相关肝病进展风险。因此，对于接受治疗的慢乙肝患者，我们仍要严格监测HBVDNA水平，