《中国慢性乙型肝炎防治指南（年版）》扩大了抗病*治疗的适应证范围，即只要HBVDNA阳性、谷丙转氨酶（ALT）持续1正常上限（ULN）（排除其他原因）就需启动抗病*治疗[1]。相较于上一版指南[2]而言，新版指南对于ALT轻度升高的患者即推荐抗病*治疗。上一期我们和大家探讨了ALT轻度升高可能带来的危害，这一期我们邀请到上海交通大医院王晖教授，同大家一起探讨ALT轻度升高患者接受抗病*治疗能获得哪些益处。
一、抑制HBV复制
年，我们团队为了评估ALT正常/轻度升高的慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病*治疗的效果，回顾性地研究了42名接受肝脏活检且ALT正常/轻度升高（ALT2ULN，ULN64U/L）的CHB患者数据[]。最终有名CHB患者被纳入了本次研究，其中人接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗，0人接受聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗，治疗时间为至少48周，且不间断；剩余40人没有接受抗病*治疗，作为对照组。本研究一直随访到72周。结果表明，ALT2ULN的患者接受NAs或PEG-IFN治疗可获得较高的病*学应答（VR,HBVDNA20IU/mL）（见下表）。表1：ALT正常/轻度升高患者治疗24、48、72周时获得VR的患者比例以上结果表明，长期抗病*治疗可有效抑制ALT2ULNCHB患者的HBV复制。二、降低纤维化进展风险
年初，中国台湾一项发表在《柳叶刀·传染病》杂志上的前瞻性研究成果探讨了抗病*治疗对ALT轻度升高CHB患者的价值[4]。这项名为TORCH-B的随机、双盲、多中心、安慰剂对照Ⅳ期临床试验在年1月0日至年11月10日间招募了名既往未接受过抗病*治疗的非肝硬化CHB患者。最终名参与了临床研究，他们的HBVDNAIU/mL，血清ALT在1-2ULN(ULN40U/L)之间，年龄在25-70岁之间。经过随机分组，其中79人接受富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗，00mg/日，持续治疗年（周），另外81人接受安慰剂治疗。最终两组各有7名患者完成试验，且获取了肝组织样本。结果显示，TDF组有19例（26%，95%CI17-8）出现肝纤维化进展（Ishak评分增加≥1分），而安慰剂组有4例（47%，95%CI5-59）出现肝纤维化进展（RR：0.56，95%CI0.5-0.88，p=0.01）。图1：TDF治疗能降低肝纤维化进展风险[4]（进展：Ishak评分增加≥1分；改善:任何程度的Ishak评分下降）早在年，来自医院的研究团队也得出了类似的结论[5]。在这项研究中，有名乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且ALT水平正常或轻度升高（1-2ULN）的初治CHB患者接受了NAs（ETV或ADV）治疗。结果显示，与基线相比，患者在72周时肝活检发现组织学指标均有所改善（G，1.72±1.00vs0.7±0.88，P=0.；S，1.±0.90vs0.99±1.1，P0.）。从这两个研究中不难看出，抗病*治疗可以降低ALT轻度升高CHB患者的肝纤维化进展风险。三、降低HCC发生率
年，斯坦福大学医学中心的研究人员对中国台湾的前瞻性队列（REVEAL-HBV）及来自美国北加利福尼亚的多中心队列展开了回顾性分析，纳入其中年龄在40岁以上的非肝硬化患者共例，以了解不同ALT水平的CHB患者是否接受抗病*治疗对肝细胞癌（HCC）发生率的影响[6]。如下表所示，在基线ALT＜2ULN（ULN男性0U/L，女性19U/L）的患者当中，未治疗的患者（n=）10年HCC累积发生率显著高于接受抗病*治疗的患者（n=28）。表2：ALT2ULN患者10年HCC累积发生率[6]
不难看出，即使是ALT2ULN的CHB患者，抗病*治疗也能显著降低HCC发生率。四、降低肝脏相关的死亡风险
在年的亚太肝脏研究协会大会（APASL）上，来自韩国的科学家用模型评估了扩大抗病*治疗适应证对韩国人群HBV负担、疾病进展和死亡率的影响[7]。研究人员以韩国现行的诊断和治疗方案为基础，假设这种状态持续到年不变，作为对照。随后研究人员构建了三个假设，其中一个是将指南适应证中对ALT的限制放宽到大于ULN（即0U/L），且有70%符合适应证的患者能接受抗病*治疗（70%TxULN）（下图中紫色曲线）。最后，研究人员基于PRoGReSs模型做了评估。他们发现，与基础方案相比，扩大适应证不仅能降低HCC和肝硬化的发生率，更重要的是还可以挽救更多的生命（将挽救约人的生命），且具有很高的成本效应。图2：扩大抗病*治疗适应证的临床获益总而言之，对于ALT轻度升高的CHB患者而言，抗病*治疗不仅能抑制HBV复制、降低纤维化进展风险、降低HCC发生率，还能降低肝脏相关的死亡风险，因此对于这部分患者应该更积极地给予抗病*治疗，为患者带来更多获益。在下一期的文章里面，我们会邀请中国医院的窦晓光教授和大家一起探讨ALT正常的患者中究竟哪些应该接受抗病*治疗的问题，敬请